La malattia di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa causata da un’espansione della poliglutammina nella proteina huntingtina (HTT). Non è ancora chiaro come l’huntingtina mutante (mHTT) causi disfunzioni sinaptiche nella fase iniziale e durante la progressione della patologia.
In uno studio pubblicato dalla rivista Acta Neuropathologica, i ricercatori hanno scoperto che l’attività basale della Focal Adhesion Kinase (FAK) è gravemente ridotta in una linea cellulare striatale HD, in un modello murino di malattia e nel cervello umano post mortem di pazienti con la patologia. Inoltre, hanno osservato che l’attivazione di FAK indotta da neurotrasmettitori è ridotta nei neuroni striatali HD. L’imaging a fluorescenza a riflessione interna totale (TIRF) ha rivelato che la ridotta attività FAK causa la compromissione della dinamica dell’adesione focale (FA), che porta ulteriormente al difetto nella dinamica filopodiale causando il numero anormalmente aumentato di neuriti immaturi nei neuroni striatali HD.
Questi risultati, concludono gli autori, suggeriscono che la ridotta dinamica FAK e FA nella malattia di Huntington comprometta la corretta formazione di neuriti, che è cruciale per le normali funzioni sinaptiche. Gli autori hanno ulteriormente studiato il meccanismo molecolare dell’inibizione di FAK nell’HD e hanno scoperto che l’mHTT si associa fortemente al fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato, alterando la sua normale distribuzione sulla membrana plasmatica, che è cruciale per l’attivazione di FAK. Questi risultati suggeriscono un nuovo meccanismo molecolare di inibizione della FAK nella malattia insieme al suo meccanismo patologico per le disfunzioni sinaptiche durante la progressione della malattia di Huntington.
Acta Neuropathol 144, 521–536 (2022). https://doi.org/10.1007/s00401-022-02462-z
